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Preface

Este cuarto volumen de la serie "Avances Neurocientíficos y Realidad Clínica" está dedicada a un tema, Trastornos Cognitivos, que recorre toda la patología psiquiátrica y neurológica.

La exposición (presentación) que sigue, ha resultado más larga que las anteriores. Hemos querido así suplir la ausencia de un capítulo introductorio, presente en los volúmenes anteriores, y que consideramos necesario como mapa de lo que viene a continuación en los diferentes capítulos. Por lo demás, aunque similar en su filosofía de presentar un saber neurocientífico que nos permite movernos por los mecanismos implicados en los trastornos cognitivos de los pacientes: "Avances Neurocientíficos y Realidad Clínica", se diferencia en que, sin referirse a una entidad clínica concreta, el hilo conductor, trastornos cognitivos, es esencialmente clínico.

Aunque las demencias constituyen la expresión más clara y grave de los trastornos cognitivos y dentro de estos la enfermedad de Alzheimer, estas no son las únicas manifestaciones. Los trastornos cognitivos los encontramos de una u otra forma, con unas u otras características, con mayor o menor gravedad y reversibilidad, en todo el espectro de las enfermedades psiquiátricas desde los esquizopsicóticos a la ansiedad, desde la depresión y el estrés a las fobias, desde los cuadros afectivo-emocionales a los trastornos adictivos y de la personalidad. En todos ellos el aprendizaje y la memoria son las conductas más accesibles a la investigación y a la exploración psicopatológica. Sin embargo, pese a tratarse de procesos relativamente bien conocidos, todavía no conocemos los mecanismos internos de sus alteraciones en las diferentes patologías. En el presente volumen se examinan estos mecanismos analizándolos en la medida que los avances neurocientíficos nos lo van permitiendo. Una consecuencia clara es la aparición de tratamientos farmacológicos recientes y el establecimiento de las bases cerebrales de futuras estrategias terapéuticas.

Nos encontramos en un momento de explosión productiva en el estudio de los mecanismos subyacentes moleculares y genéticos de los procesos cognitivos y su patología y, en la medida que vamos desentrañando su intimidad, vamos también entreviendo nuevas esperanzas terapéuticas.

Afortunadamente progresamos así en el control y tratamiento de trastornos cognitivos tan devastadores como la enfermedad de Alzheimer y las demencias en general cuyo tratamiento parecía inalcanzable hace solo unos pocos años. Procesos mentales cognitivos, tipos de trastornos, etiopatogenia de los mismos, sistemas cerebrales, neurotransmisiones alterados, factores de riesgo, ambientales, vulnerabilidad etc., diagnóstico precoz, todo ello condiciona y perfila las estrategias terapéuticas. Comprobamos así de nuevo la importancia de la comunicación e interacción preclínica-clínica que guía el desarrollo de la serie de "Avances Neurocientíficos y Realidad Clínica" y que se refleja en la mezcla equilibrada de capítulos clínicos y preclínicos del presente volumen.

Los procesos mentales, memoria, aprendizaje, atención, constituyen el paradigma experimental de los trastornos cognitivos y su expresión clínica, en el estudio de la eitopatogenia de los mismos y los neurotransmisores implicados como base terapéutica. Beninger et al, por ejemplo, (capítulo 4) estudia la memoria y aprendizaje encontrando que su afectación se relaciona con la lesión sufrida por las proyecciones colinérgicas (nucleo basal magnocelular) que llegan a la amígdala. Las proyecciones corticales sin embargo, al contrario que podríamos suponer, tendría pocas relevancia para la memoria como se demuestra en animales por el efecto escaso que tiene sobre las mismas la inmunotoxina IgG-192-saporina que lesiona las proyecciones colinérgicas a la corteza pero no las que van a la amígdala Munera et al (Cap. 3).

Danysz et al (Cap. 8), Izquierdo et al (Cap. 1) también estudian los procesos de memoria y aprendizaje en modelos experimentales. Huertas (Cap. 9) lo hace en humanos.

Danysz et al (Cap. 8) parte de la hipótesis de que en el Alzheimer habría una sobreactivación tónica de los receptores glutamatérgicos NMDA responsable de los déficits de aprendizaje al provocar un deterioro de la plasticidad y lesión neuronal en el hipocampo. Investigando la potenciación a largo plazo como paradigma de memoria y aprendizaje, encuentra que los agonistas NMDA o la disminución de Magnesio deteriora la plasticidad sináptica y el aprendizaje, mientras que antagonistas no competitivos (p.ej. memantina) tendrían un efecto neuroprotector y atenuarían el déficit producido. El hipocampo (véase además de Danysz et al, Cap. 8, Munera et al, Cap.3, Koehl et al, Cap. 2, Izquierdo et al, Cap. 1 y, en humanos, Huertas, Cap. 9 y Ferrer, Cap. 7) es la estructura más claramente relacionada con el aprendizaje y memoria desde el comienzo de los estudios experimentales neurofisiológicos y sigue siéndolo (pero véase Beninger et al, Cap. 4 para la amígdala o Ferrer, Cap. 7 para la corteza). La importancia de los receptores NMDA está en su implicación en los mecanismos neurodegenerativos de las demencias, pero también en los procesos normales de memoria y aprendizaje. Así por ejemplo, la evocación de tareas aprendidas depende de la activación en hipocampo de receptores grutamanérgicos, metabotrópicos y AMPA y de las proteinkinasas A,C (Iván et al, Cap. 1) que a su vez desencadenan, junto a receptores glutamanérgicos NMDA y calmodulinkinasa II, la extinción del propio recuerdo. De este modo, el recuerdo lleva en sí las semillas de su propia extinción (Izquierdo et al Cap. 1).

Munera et al (Cap. 3) describen un modelo experimental diseñado por ellos, para el estudio de posibles estrategias farmacológicas. La degeneración del hipocampo constituye para estos autores el factor clave en la génesis de los trastornos de memoria observados en las demencias y especialmente en la enfermedad de Alhzeimer. El modelo experimental permite el registro de la actividad eléctrica de las neuronas piramidales hipocampales durante los procesos de memoria y aprendizaje lo que serviría para la investigación del funcionamiento anómalo propio de las demencias (Munera et al, Cap. X)

En humanos, igual que en todos los animales, el aprendizaje y la memoria están en intensa relación con las emociones (Huertas, Cap.) Los impulsos y emociones son frecuentemente los determinantes más importantes en la selección de lo que aprendemos de lo que memorizamos y de lo que evocamos. El sistema limbico, del que forma parte el hipocampo, se activa a veces de manera contraproductiva en situaciones emocionales, de ansiedad, estrés etc. Las personas sometidas a estrés, por ansiedad etc, tendrían dificultad para inhibir información distractiva provocando sesgos cognitivos, en especial de la atención y de la memoria operativa (Huertas, Cap. 9) al derivarse, de forma no consciente, los recursos para aprendizaje y memoria. Ello explica las quejas de dificultad para concentrarse y problemas de memoria. Sabemos además que el estrés provoca una descarga del eje hipotálamo-hipofísario-adrenal aumentando entre otros los corticosteroides (hormonas del estrés). Si el estrés y los cambios se mantienen se desencadenan fenómenos de neurotoxicidad en el hipocampo con destrucción neuronal y deterioro cognitivo (Koehl et al Cap. 2).

La etiopatogenia de los trastornos cognitivos y las propuestas terapéuticas han merecido una atención especial en los diferentes capítulos del libro. En lo que respecta a la etiopatogenia ya hemos mencionado los capítulos de Beninger et al (4), Munera et al (3), Danysz et al (8). Ya vimos anteriormente también la relación entre estrés, neurotoxicidad y trastornos cognitivos (Koehl et al, Cap. 2). Estos autores estudian las modificaciones emocionales y cognitivas tardías en modelos de estrés prenatal y manipulaciones postnatales. Así observan (Koehl et al, Cap.2) que independientemente del posible origen genético de las enfermedades, los factores ambientales estarían en la base de la vulnerabilidad a padecer demencia y otros trastornos neuropsiquiátricos. Por su parte Lobo et al, Cap. 5, estudian desde la epidemiología la contribución de factores ambientales como factores de riesgo de neurodegeneración y enfermedad de Alzheimer. Utilizan para ello sus trabajos en el Estudio Zaragoza y el Proyecto ZARADEMP, demostrando en el estudio de la enfermedad de Alzheimer cómo la epidemiología puede contribuir de manera importante al conocimiento etiológico de las enfermedades (Lobo et al, Cap. 5).

Ferrer (Cap. 7 ) estudia el Factor Neurotrófico Derivado del Cerebro (BDNF) que se une a los receptores de la tirosin-kinasa y favorece la superviviencia neuronal protegiendo las neuronas colinérgicas basales y aumentando la supervivencia de las neuronas dopaminérgicas mesencefálica y serotoninérgicas del rafe. La diminución del ARNm del BDNF en corteza e hipocampo en la enfermedad de Alzheimer y la disminución de la expresión de los receptores de la tirosin-kinasa en núcleos basales, demuestran su relevancia en los trastornos del neurodesarrollo y neurodegenerativos en la etiopatogenia de las demencias lo cual es de gran importancia para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas (Ferrer, Cap. 7). Por otro lado (Nordbeg, Cap. 6), el acúmulo extracelular de amiloide beta (componente más importante de las placas seniles) y la formación de ovillos neurofibrilares provocarían el deterioro cognitivo y la degeneración colinérgica que se observan en la enfermedad de Alzheimer.

Ramos y Manzanares (Cap. 12) estudian la implicación de la serotonina. Los terminales serotoninérgicos se encuentran en áreas cerebrales implicadas en los procesos cognitivos normales (lenguaje, memoria) y alterados (esquizofrenia, depresión, etc.). Estos terminales están regulados a través de receptores 5HT1b, 5HT2a, 2b, 5HT3, 5HT2b, 5HT4 que modulan los procesos cognitivos. De este modo estos receptores estarían implicados tanto en la eitopatogenia de los trastornos cognitivos como en su tratamiento.

Las estrategias terapéuticas propuestas van a depender de los factores etiopatogénicos y de los neurotransmisores implicados. Así mientras que Nordberg (Cap. 6) se refiere a los inhibidores de la acetilcolinesterasa, Danysz (Cap. 8) resalta la importancia de la utilización e investigación de los antagonistas glutamatergenicos. Danyzs et al proponen que agentes como la nemantina, que imitan algunas características del magnesio, un antagonista endógeno, pueden constituir un tratamiento que mejoraría los síntomas además de, gracias a su acción neuroprotectora, enlentecer la progresión de la enfermedad (Danyzs et al, Cap. 8). Del mismo modo, Ramos y Manzanares, (Cap. 12) que hacían referencia a la importancia etiopatogénica de la serotonina, postulan que los receptores 5HT intervendrían en los mecanismos terapeúticos debido a la interacción de los mismos así como por la interacción con otros sistemas neurotransmisores, colinérgicos, gabaérgicos, glutamatérgicos, (Ramos y Manzanares, Cap. 12)

Hasta ahora nos hemos referido fundamentalmente a las estrategias terapéuticas para el tratamiento de las demencias. Sin embargo, como ya apuntábamos al principio, los trastornos cognitivos van más allá de los propios de las demencias, y, aunque todos comparten afectación de procesos similares, las patología subyacentes requieren otros tratamientos específicos. Por ello Rubio et al (Cap. 11) propone diferentes estrategias según los mecanismos implicados en los diferentes trastorno cognitivos secundarios al abuso de sustancias. La importancia de las drogas de abuso y psicofármacos como causa de demencia queda de manifiesto por la frecuencia de las demencias tóxicas. Rubio et al señalan que el 20% de los cuadros de deterioro cognitivo son demencias secundarias y el 10% del total de las demencias están relacionadas con el abuso de drogas, fármacos y tóxicos. El estudio de Rubio et al (Cap. 11) se refiere a los trastornos producidos por el alcohol por ser la causa más frecuente. El sistema neurotransmisor donde se quiera actuar determina el tratamiento: cloridina y modafinil sobre los sistemas noradernérgicos, metilfenidato sobre los dopaminérgicos, fluvoxamina sobre el sistema serotoninérgico, fisostigmina y clorhidrato de colina sobre los colinérgicos. Otras sustancias que provocan deterioro cognitivo son los opiáceos, estimulantes (cocaína, éxtasis), antidepresivos tricíclicos y tetracíclicos, litio, antipsicóticos básicos. Sin embargo existen pocos estudios sobre la eficacia del tratamiento de los trastornos cognitivos provocados por estas sustancias, Rubio et al (Cap. 11). Sin duda los fármacos que actúan sobre los sistema glutamatérgicos, subyacentes a estas demencias tóxicas, serían posibles vías terapéuticas (Danysz et al, Cap. 8) o quizás de BDNF que protege frente a diferentes insultos neurodegenerativos (Ferrer, Cap. 7).

Otras patologías que cursan con deterioro cognitivo la constituyen las que cursan con ansiedad como el trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno obsesivo-compulsivo, fobia social, fobias específicas, trastorno de estrés postraumático, etc. (Huertas, Cap. 9). Estos trastornos no solo producirían sesgos cognitivos (Huertas) sino también deterioro neurodegenerativo cuando se mantienen de manera crónica, por los efectos neurotóxicos del estrés sobre el hipocampo (Koelhl et al, Cap. 2). Finalmente Ramos y Manzanares Cap. 12, señalan la esquizofrenia y la depresión como enfermedades que cursan con trastornos cognitivos.

El caso de la depresión merece especial atención. Efectivamente, como señala Agüera (Cap. 10) la depresión puede confundirse con la demencia y de ahí la importancia de un diagnóstico diferencial preciso. Agüera describe tres tipos diferenciados de relación depresión-demencia, de interés etiológico: depresión en un paciente con demencia, depresión primaria que cursa con trastornos cognitivos y que puede confundirse con demencia, y depresión como antecedente de riesgo para el desarrollo de un cuadro de demencia. Diferenciar bien estos tipos es de suma importancia ya que el abordaje terapéutico es sustancialmente diferente. La depresión como factor de riesgo requiere un tratamiento precoz ya que solo así puede evitarse su contribución a la aparición de demencia.

La importancia del tratamiento precoz ha sido resaltada siempre en todo tipo de abordajes terapéuticos (véase por ejemplo el capítulo de Nordberg, Cap. 6). Nordberg señala que la principal limitación de las estrategias terapéuticas actuales se debe a que los tratamientos se aplican en estadios avanzados de la enfermedad por la dificultad de establecer un diagnóstico precoz. Los estudios de neuroimagen (PET, SPECT, Resonancia Magnética Funcional) así como técnicas electroencefalográficas y determinación en líquido cefaloraquideo de los amiloides tau y beta, podrían faciliar la realización de diagnósticos precoces y la evaluación de tratamientos farmacológicos. En particular los estudios con PET que permiten identificar cambios en el metabolismo de la glucosa y el flujo sanguíneo cerebral, serían particularmente útiles para la detección precoz de las demencias (Nordberg, Cap. 6)

En los volúmenes primero: "Trastornos Afectivos" y en el segundo: "Trastornos esquizopsicóticos" partíamos de enfermedades o síndromes diferenciados en la nosología actual pero que engloba seguramente, en su ambigüedad, entidades clínicas diferentes. En el tercer volumen "Trastornos Adictivos", sin embargo, tratamos de conseguir una aproximación desde sistemas cerebrales conocidos, sistemas de recompensa y castigo, que reducen ambigüedad al estar bien definidos como exponente máximo de los trastornos adictivos. En esta ocasión, cuarto volumen de la serie, "Trastornos Cognitivos", evitamos también la terminología confusa de las enfermedades psiquiátricas, mal definidas etiopatogénicamente en las clasificaciones actuales. Sin embargo aquí, en lugar de aproximarnos a la clínica desde un sistema cerebral concreto conocido, lo hacemos desde una función, la cognitiva, que siendo precisa, es mucho más general al implicar áreas extensas del cerebro. Seguramente, este tipo de aproximaciones distintas: entidad nosológica ambigua actual, sistema cerebral concreto, función concreta, nos vaya acercando a un entendimiento más preciso de nuestros pacientes. Aquí de nuevo vuelven a aparecer conceptos como interacción ambiental y vulnerabilidad que, por si mismos, merecerán un volumen aparte en esta "época del genoma" en la que se pretende explicar todo desde la genética molecular.

Tomás Palomo
Presidente de la Fundación Cerebro y Mente
Presidente de la Comisión Nacional de Psiquiatría